Por Redação O Sul | 27 de fevereiro de 2022
Diversos medicamentos aprovados pelo órgão regulatório dos EUA, a Food and Drug Administration (FDA), incluindo para diabetes tipo 2, hepatite C e HIV, reduzem significativamente a capacidade da variante delta do Sars-CoV-2 de se espalhar pelo corpo humano. Uma equipe liderada por cientistas da Universidade de Penn State descobriu que esses remédios inibem enzimas virais chamadas proteases, que são essenciais para a replicação do coronavírus nas células.
“As vacinas para Sars-CoV-2 têm como alvo a spike, mas essa proteína está sob forte pressão de seleção e, como vimos com a ômicron, pode sofrer mutações significativas. Permanece uma necessidade urgente ter agentes terapêuticos que tenham como alvo partes do vírus, além da proteína spike, que não são tão prováveis de evoluir”, afirma Joyce Jose, professora-assistente de bioquímica e biologia molecular da Penn State e uma das autoras do estudo, publicado na revista Communications Biology.
Pesquisas anteriores demonstraram que duas proteases do Sars-CoV-2 — a Mpro e a Plpro — são alvos promissores para o desenvolvimento de antivirais. Segundo Joyce José, essas enzimas são relativamente estáveis. Portanto, é improvável que desenvolvam mutações resistentes aos remédios rapidamente. O medicamento para covid-19 da Pfizer, o Paxlovid, por exemplo, tem como alvo a Mpro.
Katsuhiko Murakami, professor de bioquímica e biologia molecular da Penn State, explica que, devido à capacidade de clivar ou cortar proteínas, as proteases são essenciais para a replicação do Sars-CoV-2 em células infectadas. “O coronavírus produz proteínas longas de seu genoma de RNA, as poliproteínas, que, de maneira ordenada, devem ser clivadas em proteínas individuais por essas proteases, levando à formação de enzimas e proteínas virais funcionais para iniciar a replicação do vírus assim que ele entra na célula”, detalha. “Se você inibir uma dessas proteases, a disseminação do Sars-CoV-2 na pessoa infectada pode ser interrompida.”
Em busca desse efeito, a equipe projetou um ensaio para identificar rapidamente os inibidores das proteases Mpro e PLpro em células humanas vivas, o que os permitiu avaliar, também, toxicidade de possíveis inibidores. Para isso, testaram uma biblioteca de 64 compostos — incluindo inibidores das proteases do HIV e da hepatite C, proteases de cisteína, que ocorrem em certos parasitas protozoários, e dipeptidil peptidase, uma enzima humana envolvida no diabetes tipo 2 — pela capacidade deles de inibir a Mpro ou a PLpro.
Dos 64 compostos, a equipe identificou 11 que afetaram a atividade de Mpro e cinco que afetaram a atividade de Plpro, tendo como base um corte de 50% de redução na atividade de protease com 90% de viabilidade celular. Em seguida, avaliou-se a atividade antiviral desses 16 inibidores contra o Sars-CoV-2 em células humanas vivas. “Descobrimos que, quando as células foram pré-tratadas com os inibidores selecionados, apenas o MG-101 afetou a entrada do vírus nas células”, conta Anoop Narayanan, professor-associado de pesquisa de bioquímica e biologia molecular da universidade americana.
Variantes
Ao investigar mais a fundo o mecanismo pelo qual o MG-101 inibe a atividade da Mpro, os cientistas descobriram que esse inibidor imita a poliproteína e se liga de maneira semelhante à protease, bloqueando, assim, a sua ligação. “Ao entender como o MG-101 se liga ao sítio ativo, podemos projetar novos compostos que podem ser ainda mais eficazes”, aposta Murakami. Agora, a equipe está no processo de projetar novos compostos com base nas estruturas descobertas. Eles também planejam testar as drogas combinadas que já demonstraram ser eficazes em testes in vitro e em camundongos.
Embora os cientistas tenham estudado a variante delta, eles enfatizam que os medicamentos provavelmente serão eficazes contra a ômicron e cepas futuras, porque visam partes do vírus que, provavelmente, não sofrerão mutações significativas. “O desenvolvimento de medicamentos antivirais de amplo espectro contra uma gama extensa de coronavírus é a estratégia final de tratamento para infecções circulantes e emergentes por esse vírus”, enfatiza Joyce José. “Nossa pesquisa mostra que o redirecionamento de certos medicamentos aprovados pelo FDA que demonstram eficácia na inibição das atividades de Mpro e PLpro pode ser uma estratégia útil na luta contra o Sars-CoV-2.”
Queda na eficácia
Um estudo divulgado no The Lancet Respiratory Medicine pela Providence, um dos maiores sistemas de saúde dos Estados Unidos, confirma a eficácia geral das vacinas na prevenção de infecções graves resultantes de hospitalização por covid-19, mas também mostra um declínio substancial na proteção após seis meses. Concluído por uma equipe de médicos e cientistas da Providence Research Network, a pesquisa examinou dados de quase 50 mil internações hospitalares entre abril e novembro de 2021, descobrindo que as vacinas foram 94% eficazes na prevenção da hospitalização de 50 a 100 dias após o recebimento da injeção, mas a efetividade caiu para 80,4% entre 200 e 250 dias depois, com declínios ainda mais rápido, acima desse prazo.
